We wisten dat het een lange, donkere winter zou worden. Maar helaas ziet het er nu nog grimmiger uit. Net toen de eerste vaccins tegen het coronavirus in december over de hele wereld werden uitgerold – en het einde van de Covid-19-pandemie leek ingeluid – werden twee zich snel verspreidende varianten van het SARS-CoV-2-virus ontdekt: de Britse en de Zuid-Afrikaanse. Ondertussen zitten we aan vier mutaties die nauwlettend in de gaten worden gehouden. Over welke dingen moeten we ons zorgen maken bij de nieuwe Covid-varianten (en over welke niet)?

Binnen enkele weken vervingen de nieuwe varianten in sommige regio’s andere versies van het virus. Wetenschappers zeggen dat deze varianten helpen bij het verklaren van de recente piek in gevallen die tot nieuwe en harde maatregelen hebben geleid in ondertussen bijna 60 landen. De vijf mutaties die wetenschappers zorgen baren zijn de Britse, de Zuid-Afrikaanse en twee Braziliaanse. De Japanse variant is eigenlijk een van de twee Braziliaanse varianten, die nu daar nu aan het toenemen is.

De variant die bekendstaat als de Britse coronavariant, ook wel de B.1.1.7 genoemd, lijkt besmettelijker en kan op termijn de andere dominante variant, D614G, overwoekeren. De D614G-mutatie is de meest dominante mutant, die het oorspronkelijke virus uit China heeft verdrongen. Deze variant komt nog steeds het meest voor in Europa.

E484K

Initieel werd gezegd dat de Britse mutant zich 40 tot 70 procent sneller verspreidt dan het coronavirus dat wij tot nu toe kennen. Maar ondertussen blijkt uit Britse en Deense studies dat het wellicht eerder 30 procent besmettelijker is. Naar de Britse variant is het meeste onderzoek gedaan, omdat in het Verenigd Koninkrijk van veel monsters de genetische code wordt bepaald, en er veel onderzoekers en geld beschikbaar is om de verspreiding van deze variant te bestuderen. Deze onderzoeken zijn in Brazilië en Zuid-Afrika nog wat minder vergevorderd.

De Zuid-Afrikaanse variant is de meest gevreesde variant: experts weten namelijk niet zeker of de Zuid-Afrikaanse variant vatbaar is voor de vaccins die nu worden gemaakt. De Zuid-Afrikaanse en de Braziliaanse variant hebben een mutatie van het spike-eiwit die mogelijk van invloed is op de efficiëntie van immuunreacties. Die mutatie heet E484K, en die zit ook in de Zuid-Afrikaanse en in beide Braziliaanse varianten.

Alle virussen muteren terwijl ze zich door populaties verplaatsen, en tot voor kort waren de mutaties in SARS-CoV-2 niet echt een reden tot bezorgdheid. Trouwens: een mutatie is een verandering in de genetische samenstelling van een virus, terwijl een variant een virus is met een reeks mutaties die het gedrag veranderen.

B.1.1.7 in het VK en 501Y.V2 in Zuid-Afrika hebben elk een verrassend aantal veranderingen in het spike-eiwit van het virus, het deel dat in de receptor in menselijke cellen past, waardoor het mensen kan infecteren – en deze veranderingen verklaren waarom de nieuwe varianten schijnbaar besmettelijker zijn dan eerdere versies van het toch al besmettelijke virus. Hoewel er geen bewijs is dat ze een ernstiger ziektebeeld veroorzaken, betekenen meer gevallen nog meer stress voor ziekenhuizen en, daarna, een stijgend sterftecijfer.

Wetenschappers hebben gewaarschuwd dat het altijd mogelijk was dat het coronavirus zou kunnen evolueren om de Covid-19-vaccins die tot nu toe zijn goedgekeurd te omzeilen. De komst van de varianten kan een stap in die richting zijn, waardoor de kans groter wordt dat de vaccins na verloop van tijd minder effectief worden.

Bij SARS-CoV-2 situeren de mutaties die wetenschappers belangrijk vinden zich op het spike-eiwit van het virus – dat deel van het virus waardoor het menselijke cellen kan binnendringen. Dit is ook het eiwit dat Covid-19-vaccins die momenteel verkrijgbaar zijn (van Moderna en Pfizer/BioNTech) zijn ontworpen om te imiteren. Ongeveer 4.000 mutaties in het SARS-CoV-2-spike-eiwit zijn op verschillende punten in de pandemie gedetecteerd. De meeste hebben de functie van het virus niet veranderd. Maar in zeldzame gevallen leidt een mutatie, of meerdere tegelijk, tot veranderingen die het virus een groter voordeel geven. En dat lijkt te zijn wat er gebeurt met de mutatie in het VK, Zuid-Afrika en Brazilië.

De Britse variant, B.1.1.7, bevat 23 mutaties in het genoom van het virus, terwijl de Zuid-Afrikaanse variant, 501Y.V2, ten minste 21 mutaties heeft, met enige overlap tussen de twee. In beide gevallen lijken de veranderingen de fitheid van het virus, of zijn vermogen om zich voort te planten, te hebben vergroot. En hoewel vaccinfabrikanten zoals Pfizer en BioNTech zeggen dat hun technologieën zich gemakkelijk kunnen aanpassen aan veranderingen in het virus, moeten we nog leren hoe de vaccins zullen werken in deze nieuwe context – en de mutaties in 501Y.V2 in Zuid-Afrika baren in die context bijzondere zorgen.

Met de Zuid-Afrikaanse variant is zo’n verandering bijvoorbeeld de E484K-mutatie in het receptorbindende domein van het virus, waar het zich vasthecht aan menselijke cellen. Experimenten hebben al aangetoond dat de E484K-mutatie de herkenning van antilichamen vermindert. Dit betekent dat het het virus kan helpen de immuunbescherming te omzeilen die wordt geboden door eerdere infectie of vaccinatie.

Bij een van die experimenten werden verschillende generaties SARS-CoV-2 losgelaten op antilichaamrijk plasma van een van Covid-19 herstellende patiënt. In eerste instantie leken de antilichamen het virus terug te slaan. Maar toen het virus muteerde en uiteindelijk de E484K-substitutie maakte, begon het zich te vermenigvuldigen ondanks de aanwezigheid van de antilichamen.

In een ander onderzoek hielden onderzoekers bij hoe mutaties de effectiviteit van de antilichaamrespons veranderden bij mensen die het virus hadden. Ze ontdekten eveneens dat E484K mogelijkheden heeft om antilichamen te ontwijken. Een derde onderzoek met plasma van donoren in Zuid-Afrika, toonde aan dat antilichamen van een eerdere infectie bij ongeveer de helft van de donoren totaal niet effectief waren tegen de nieuwe variant.

Een kanttekening en iets zorgwekkends uit Brazilië

Een kanttekening hierbij: deze onderzoeken waren in vitro, waarbij de monsters van Covid-19-overlevenden zijn betrokken, in plaats van antilichamen van iemand die een vaccin heeft gekregen. We weten dus nog niet hoe mensen in klinische onderzoeken die een vaccin hebben gekregen, zullen reageren op de nieuwe varianten.

Toch zijn de bevindingen zorgwekkend. Een andere preprintstudie, uitgevoerd door onderzoekers in Brazilië, leverde daar onlangs een alarmerend voorbeeld van. De paper documenteert het geval van een 45-jarige Covid-19-patiënt zonder comorbiditeiten: maanden na haar eerste aanval met de ziekte werd ze opnieuw geïnfecteerd met een versie van SARS-CoV-2 die de E484K-mutatie had – en ervoer de tweede keer een ernstigere ziekte.

Het is beperkt bewijs, maar het suggereert dat het overleven van een eerdere SARS-CoV-2-infectie geen garantie is voor bescherming tegen varianten met deze mutatie. “De vondst van de E484K, in een episode van SARS-CoV-2 herinfectie, zou grote gevolgen kunnen hebben voor het volksgezondheidsbeleid, surveillance en immunisatiestrategieën”, schreven de auteurs.

Uitrol

Dus wat betekent dit voor de uitrol van vaccins? Zullen farmaceutische bedrijven hun bestaande vaccins moeten aanpassen om de nieuwe varianten te bestrijden? Om te beginnen is er – terwijl we dit schrijven, maar dat kan snel veranderen – nog geen bewijs dat de varianten de immuunrespons die door vaccins wordt veroorzaakt, te slim af kunnen zijn. Maar zeggen wetenschappers in koor: we moeten erop voorbereid zijn dat dit op een bepaald moment in de toekomst kan gebeuren.

De momenteel beschikbare vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna helpen het immuunsysteem zich te richten op meerdere gebieden van het spike-eiwit, dus het virus zou drastisch moeten veranderen om volledig te ontsnappen aan de immuunrespons die door de vaccins wordt gegenereerd. De kans dat dit zou gebeuren is onwaarschijnlijk maar niet onmogelijk. Ons immuunsysteem is bovendien geëvolueerd om met antigene drift om te gaan – of de selectie van verschillende varianten van circulerende virussen.

En als de vaccins toch minder effectief blijken te zijn tegen de nieuwe varianten, zeggen de ontwikkelaars ervan dat ze de uitdaging aankunnen om ze aan te passen. Dat komt omdat de nieuwe platforms die ze gebruiken gemakkelijk kunnen worden aangepast om nieuwe bedreigingen tegen te gaan.

Het Pfizer/BioNTech-vaccin en het Moderna-vaccin gebruiken beide een molecuul genaamd mRNA als hun platform om instructies te geven voor het maken van het spike-eiwit van SARS-CoV-2. Het vaccin dat is ontwikkeld door de universiteit van Oxford en AstraZeneca gebruikt een geherprogrammeerde versie van een ander virus, een adenovirus, om DNA te transporteren dat codeert voor het SARS-CoV-2-spike-eiwit.

Menselijke cellen lezen die DNA- of mRNA-genetische informatie en vervaardigen zelf het spike-eiwit, waardoor het immuunsysteem het kan gebruiken voor schietoefeningen. Een voordeel van het gebruik van deze aanpak is dat vaccinontwikkelaars alleen DNA of mRNA hoeven aan te passen om het vaccin aan te passen, iets wat ze indien nodig snel en gemakkelijk kunnen doen.

BioNTech en Pfizer ontdekten al dat de Britse variant misschien niet zo’n grote bedreiging vormt voor hun vaccin: antilichamen in bloedmonsters van mensen die de injectie kregen, bleken te werken tegen de mutaties van B.1.1.7, waardoor het onwaarschijnlijk is dat de variant aan het vaccin kan ontsnappen. Als er een sterkere virale vijand komt, zei de CEO van BioNTech, Ugur Sahin, “zouden we binnen zes weken een nieuw vaccin kunnen produceren”.

Ook wetenschappers aan de universiteit van Oxford zijn hard aan het werk om nieuwe versies van het AstraZeneca-vaccin te ontwikkelen die werkzaam zijn tegen de coronavarianten uit Zuid-Afrika, Brazilië en het Verenigd Koninkrijk. Volgens een woordvoerder van de universiteit is het “bekend dat virussen door mutatie voortdurend veranderen” en mogen we verwachten dat er in 2021 veel nieuwe varianten zullen worden geïdentificeerd. “Deze veranderingen worden nauwlettend gevolgd door wetenschappers, en het is belangrijk dat we alert blijven op veranderingen in de toekomst.”

Deze nieuwe vaccins vereisen niet noodzakelijk dat ontwikkelaars opnieuw elke regelgevende hindernis moeten nemen. In plaats daarvan zouden nieuwe versies van Covid-19-vaccins uiteindelijk een goedkeuringsproces kunnen doorlopen dat vergelijkbaar is met vaccins voor seizoensinfluenza – met enkele eerste tests, maar zonder massale klinische onderzoeken. Dat betekent dat herziene Covid-19-vaccins mogelijk snel kunnen worden uitgerold.

Wat we nu moeten doen

Maar hoewel het misschien mogelijk is om het vaccin aan te passen aan nieuwe mutaties, is het niet ideaal: het zou dure veranderingen in het productieproces van het vaccin vergen en kostbare tijd kosten die zou kunnen worden gebruikt om meer mensen te inoculeren tijdens de pandemie. Dat is de reden waarom onderzoekers en gezondheidsfunctionarissen hopen het aantal gevallen te verminderen en snel kudde-immuniteit op te bouwen met de bestaande vaccins, terwijl ze zich ook voorbereiden op veranderingen in het virus die op komst zijn.

Om mutaties te volgen en te begrijpen hoe ze de effectiviteit van vaccins kunnen beïnvloeden, moeten regeringen ook meer investeren in genomische sequencing. Ontoereikende sequentiebepaling van SARS-CoV-2-genomen kan blinde vlekken creëren waar nieuwe mutaties op de loer kunnen liggen.

Er is natuurlijk nog een andere manier om te voorkomen dat gevaarlijke mutaties ontstaan: het voorkomen van gevallen door het dragen van een masker, sociale afstand nemen, snel testen en het behandelen en isoleren van geïnfecteerde mensen. Het virus kan immers niet muteren als het zich niet binnen veel mensen vermenigvuldigt.