Een van de meest verbijsterende mysteries van de pandemie is meteen ook een van de meest fundamentele vragen die wetenschappers nog hebben over virussen: hoe kan een virus dat zo velen doodt, bij anderen volkomen onopgemerkt blijven? Het mysterie is immers niet uniek voor Covid-19. SARS, MERS, influenza, ebola, polio en nog tal van andere virussen kunnen allemaal dodelijk zijn bij de ene persoon, maar asymptomatisch bij een andere. Wat weten we daarover?
Gedurende het grootste deel van het menselijk bestaan wisten we niet dat virussen ons asymptomatisch konden infecteren. Maar de instrumenten van de moderne wetenschap hebben langzaamaan het onzichtbare zichtbaar gemaakt. En antilichaamonderzoeken die infecties uit het verleden detecteren, tests die zelfs bij asymptomatische mensen viraal DNA of RNA vinden en wiskundige modellen tonen allemaal aan dat virussen veel meer doen dan ons alleen en allemaal ziek maken. Wetenschappers denken nu dat voor virussen een breed scala van de ernst van symptomen eerder de norm dan de uitzondering is.
Het virus dat één op twee mensen heeft zonder het te weten
Een virus wenst zijn gastheer of -vrouw immers niet per se ziek. Een dode gastheer is immers voor een virus een doodlopende weg. De virussen die het best aan mensen zijn aangepast, zijn in de loop van miljoenen jaren met ons mee geëvolueerd om te infecteren, maar ze maken ons zelden ziek. Menselijk of humaan cytomegalovirus is een goed voorbeeld, een virus dat zo onschadelijk is dat bijna niemand er van heeft gehoord, ondanks het feit dat het het grootste deel van de wereldbevolking infecteert. De kans is groot dat je het hebt, want één op twee mensen zijn er mee besmet.
Infecties met humaan cytomegalovirus, het virus met het grootste genoom van alle herpesvirussen, zijn bijna altijd asymptomatisch omdat het virus een reeks trucs heeft ontwikkeld om het menselijke immuunsysteem te omzeilen, dat niettemin zijn best doet om het virus op te sporen. Naarmate we ouder worden, is tot een kwart van onze T-cellen gewijd aan de bestrijding van het menselijke cytomegalovirus.
Brandalarm en blusinstallatie
Maar het coronavirus dat Covid-19 veroorzaakt, is veel nieuwer voor mensen. En het vormt dus een andere uitdaging voor ons immuunsysteem. Laten we beginnen waar een Covid-19-infectie begint, wanneer het virus een cel in ons lichaam probeert binnen te dringen. De initiële infectieuze dosis – het aantal virusdeeltjes dat het lichaam binnendringt – kan het verloop van de infectie beïnvloeden. Hoe meer deeltjes er bijvoorbeeld in je neus terechtkomen, hoe meer kans er is dat het virus je immuunsysteem overweldigt, wat in sommige gevallen tot een ernstigere ziekte kan leiden.
Binnen enkele uren na een typische virale infectie beginnen de eerste geïnfecteerde cellen interferonen af te scheiden. Dat heet de interferonenrespons. Interferonen zijn een groep moleculen die fungeert als een brandalarm én blusinstallatie. Het brandalarm waarschuwt de twee belangrijkste takken van het menselijke immuunsysteem: het snelle maar niet-specifieke aangeboren immuunsysteem dat ontstekingen en koorts veroorzaakt, en het adaptieve immuunsysteem dat gedurende een aantal dagen antilichamen en T-cellen zal verzamelen die zich nauwkeuriger richten tegen het binnenvallende virus.
Interferonen ‘interfereren’ ook op een aantal manieren met het virus: ze breken virale genen af, voorkomen dat cellen virale deeltjes opnemen, onderdrukken de productie van virale eiwitten en zorgen ervoor dat geïnfecteerde cellen zichzelf vernietigen. Door de replicatie van het virus te vertragen, kopen interferonen tijd voor de rest van het immuunsysteem om in de tegenaanval te gaan.
Het duivels trucje van het coronavirus
Dit is wat er gebeurt als alles goed gaat. Maar elk succesvol virus moet manieren ontwikkelen om de afweer van het lichaam te ontwijken, en het coronavirus dat Covid-19 veroorzaakt, is erg goed in een duivels trucje: verschillende van zijn genen coderen voor eiwitten die interferonen lijken te kunnen blokkeren. Door het brandalarm van het lichaam te dempen en het blussysteem uit te schakelen, kan het coronavirus zo brand na brand stichten. In de race tussen virus en immuunsysteem raakt het immuunsysteem achterop. Het virus verspreidt zich. Longcellen sterven af.
Uiteindelijk infecteren zoveel virusdeeltjes zoveel cellen dat het immuunsysteem weet dat er iets mis moet zijn. Het begint te versnellen – maar te laat. Zonder tijdige gerichte aanvallen van de antilichamen en T-cellen van het adaptieve immuunsysteem, neemt de krachtige maar botte aangeboren immuunrespons toe en versnelt, waarbij gezonde menselijke cellen worden vernietigd. Dit is een mogelijke verklaring voor de immuunoverreactie die wordt waargenomen bij ernstige en fatale gevallen van Covid-19.
Ebola en vier Hollandse broers
Ebola is een heel ander virus met een veel hoger sterftecijfer, maar dodelijke gevallen van ebola worden ook gekenmerkt door ongecontroleerde ontsteking in het lichaam na een vertraagde interferonrespons. En ebola is bij sommige mensen ook asymptomatisch – volgens een schatting bij een kwart van alle geïnfecteerden. Uit onderzoek in uitbraakgebieden is gebleken dat veel mensen antistoffen tegen ebola hebben, maar nooit symptomen hadden van de ziekte.
Sommige verschillen tussen de interferonresponsen van patiënten kunnen genetisch bepaald zijn. Toen Nederlandse artsen ernstige Covid-19-gevallen bij twee paar broers onderzochten, ontdekten ze dat alle vier een genetische mutatie hadden die de productie van interferon verstoorde. De broers, die uit twee verschillende gezinnen kwamen, waren allemaal gezond en jong, van 21 tot 32 jaar oud. Een van hen stierf aan Covid-19 en alle vier moesten op de intensive care worden beademd. Maar hun specifieke mutatie komt niet vaak voor, en het is onwaarschijnlijk dat genetica de variatie in Covid-19-gevallen volledig zal verklaren.
Waarom het zo moeilijk is
Maar het is erg moeilijk om te achterhalen wat dan wel de andere factoren zijn, en wetenschappers moeten toegeven dat we na meer dan een jaar Covid-19 nog steeds grotendeels in het duister tasten daarover. Dat komt onder meer omdat de asymptomatische gevallen het moeilijkst te bestuderen zijn. De eerste uitdaging is het vinden van die gevallen: asymptomatische mensen komen niet naar het ziekenhuis en zullen waarschijnlijk niet worden getest. Als ze worden getest, is hun vroege immuunrespons meestal al lang voorbij tegen de tijd dat de resultaten terugkomen. Het vinden van asymptomatische patiënten betekent dus meestal het langdurig volgen van een grote groep gezonde mensen, in afwachting dat een aantal van hen besmet zullen raken.
In de zomer van 2020 kreeg Antonio Bertoletti, een viroloog aan de Duke-NUS Medical School in Singapore, zo’n kans om asymptomatische Covid-19-patiënten te bestuderen. Hoewel Singapore de verspreiding van Covid-19 tot dan grotendeels onder controle had, woedde er een uitbraak onder migrante werkers, van wie velen afkomstig waren uit India en Bangladesh. Om de uitbraak in te dammen, betaalde de regering de arbeiders om zich thuis te isoleren en hun symptomen op te sporen met thermometers en oximeters. Tijdens de isolatieperiode rekruteerden Bertoletti en zijn collega’s 478 werknemers die bereid waren hun immuunrespons te laten volgen door middel van periodieke bloedmonsters. Gedurende een periode van zes weken kregen en herstelden ongeveer een derde van de deelnemers aan de studie Covid-19. Een grote meerderheid van de gevallen was asymptomatisch en de rest was meestal mild.
Niet antilichamen maar T-cellen lijken de sleutel
Bertoletti en zijn collega’s waren geïnteresseerd in virusspecifieke T-cellen die essentieel zijn voor de adaptieve immuunrespons. Toen ze deze cellen isoleerden uit bloedmonsters, ontdekten ze dat asymptomatische patiënten meer specifieke en gecoördineerde T-celresponsen hadden met hoge niveaus van een antiviraal molecuul en met een ander dat T-cellen reguleert. De cellen van de ziekere patiënten gaven een breder scala aan ontstekingsmoleculen af, wat suggereert dat hun immuunrespons minder gericht was.
Hoewel antilichamen vroeg in de pandemie veel aandacht kregen, komen T-cellen nu naar voren als de sleutel tot de bestrijding van Covid-19. Patiënten kunnen zonder antilichamen herstellen van Covid-19 – zolang ze T-cellen hebben om het virus te bestrijden. T-cellen kunnen een extra rol spelen bij mildere infecties: afhankelijk van waar ze wonen, heeft ongeveer 28 tot 50 procent van de mensen T-cellen die dateren van vóór de pandemie, maar toch reageren op het nieuwe virus. Deze T-cellen zouden overblijfselen kunnen zijn van infecties met verwante coronavirussen. Die theorie wordt ondersteund door een studie waaruit bleek dat mensen die recenter waren geïnfecteerd met andere coronavirussen de neiging hadden om lichtere Covid-19-infecties te hebben.
Het wordt een verkoudheid – maar dat gaat nog even duren
T-celreacties verzwakken ook met de leeftijd, wat kan helpen verklaren waarom Covid-19 een pak dodelijker is voor ouderen. Mensen hebben een enorme diversiteit aan T-cellen, waarvan sommige worden geactiveerd elke keer dat we een ziekteverwekker tegenkomen. Maar naarmate we ouder worden, neemt onze voorraad niet-geactiveerde T-cellen af. Immunosenescentie heet de geleidelijke verzwakking van het immuunsysteem in de loop van de tijd. Menselijk cytomegalovirus – dat anders onschadelijke virus dat een groot deel van de wereldbevolking infecteert – lijkt een bijzondere rol te spelen bij immunosenescentie. Zo veel van onze T-cellen zijn toegewijd aan het onderdrukken van dit virus dat we kwetsbaarder kunnen worden voor nieuwe virussen.
In tegenstelling tot het humane cytomegalovirus lijkt het coronavirus zich niet op dezelfde manier decennialang in ons lichaam te kunnen verstoppen. Zodra het binnensluipt, is het doel om zo snel mogelijk te repliceren – zodat het een ander lichaam kan vinden voordat het zijn gastheer doodt, of zijn gastheer het elimineert.
Naarmate het coronavirus meer mensen besmet, krijgt het de kans om zijn strategie aan te scherpen en op zoek te gaan naar meer zwakheden in het menselijke immuunsysteem. Dat betekent niet noodzakelijkerwijs dat het dodelijker zal worden; de vier coronavirussen die al onder mensen circuleren, veroorzaken alleen verkoudheid, en het virus dat Covid-19 veroorzaakt, zou zich ooit op dezelfde manier kunnen gaan gedragen. Varianten van het virus vertonen al mutaties waardoor ze beter overdraagbaar zijn en beter in staat zijn om bestaande antilichamen te ontwijken. Aangezien het virus de komende jaren, decennia en misschien zelfs millennia blijft infecteren, zal het blijven veranderen – en ons immuunsysteem zal nieuwe manieren blijven leren om terug te vechten. We staan met andere woorden pas aan het begin van onze relatie met dit coronavirus.